Аванафил API CAS 330784-47-9 (S)-4-((3-Хлор-4-)амино)-2-(2-)пирролидин-1-ил)-N-(пиримид)

Описание:

Аванафил (Зепид) (CAS 330784-47-9) был одобрен Министерством здравоохранения Кореи для лечения эректильной дисфункции (ЭД) в августе 2011 года. Аванафил является высокоселективным ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ5). Сообщается, что аванафил является наиболее селективным ингибитором ФДЭ5 на рынке. Начало Tmax и период полувыведения также различаются среди продаваемых ингибиторов ФДЭ5. Tmax у T составляет 1 час, а период полувыведения — 3–5 часов. V несколько схож с Tmax 0,6 часа и периодом полувыведения 4–6 часов. T имеет самый длительный период полувыведения среди продаваемых препаратов с периодом полувыведения 17 часов. Аванафил имеет быстрое начало действия, достигая Tmax через 0,6 часа с периодом полувыведения 1,2 часа. Синтез аванафила (TA-1790) описан в патентной литературе. Основной путь выведения аванафила — через желчь и кал. Также было обнаружено, что аванафил реабсорбируется посредством энтерогепатической рециркуляции.

Клиническое применение:

Аванафил был первоначально обнаружен в Tanabe Seiyaku (теперь Mitsubishi Tanabe). С тех пор компании JW Pharmaceutical (ранее Choongwae Pharma) и VIVUS разработали и выпустили аванафил, который является пероральным ингибитором ФДЭ5 для лечения эректильной дисфункции (ЭД). Хотя для лечения ЭД доступно множество продаваемых ингибиторов ФДЭ5, многие пациенты по-прежнему не могут достичь желаемых результатов и испытывают нежелательные побочные эффекты при приеме этих существующих лекарств. Таким образом, желательны ингибиторы ФДЭ5 второго поколения с повышенной селективностью ФДЭ5, более короткими системными периодами полувыведения и улучшенной переносимостью. Разработанный для соответствия этим критериям, Аванафил продемонстрировал хорошую пероральную биодоступность и селективность ФДЭ5 как в доклинических исследованиях, так и в клинических испытаниях. Аванафил имел короткое начало действия (35 мин) и короткий период полувыведения (1,5 ч).

Синтез:

Представленный синтез основан на опубликованной патентной процедуре и изложен на схеме. Коммерчески доступный этиловый эфир 4-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (25) обрабатывали 3-хлор-4-метоксибензиламином (26) и триэтиламином при комнатной температуре, получая производное 4-бензиламинопиримидина 27 с выходом 96%. Затем сульфид 27 окисляли м-хлорпербензойной кислотой (м-CPBA), а затем обрабатывали L-пролинолом и триэтиламином, получая этилпиримидинат 28 с выходом 83%. Затем этот эфир омыляли 10% гидроксидом натрия, получая пиримидин-5-карбоновую кислоту 29 с выходом 80%, которая затем подвергалась традиционному образованию амидной связи с использованием 2-(аминометил)пиримидина (29a), гидрохлорида N-(3-диметиламинопропал)-N0-этилкарбодиимида (EDCI) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (HOBt), получая аванафил (IV) с выходом 83%.

 

Метаболизм:

Аванафил метаболизируется в печени в основном изоферментом цитохрома P450 CYP3A4 и в меньшей степени изоформой CYP2C. Образуются два основных метаболита, один из которых активен. Аванафил выводится в виде метаболитов в основном с калом (примерно 63%) и в моче (примерно 21%).

Сырье:

5-Пиримидинкарбоновая кислота, 4-[[(3-хлор-4-)]амино]-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)- 1-пирролидинил]--->2-ПИРИМИДИН МЕТАНАМИН-->L-(+)-Пролинол 

Применение:

• Аванафил — высокоселективный ингибитор ФДЭ5 с IC50 1 нМ.

• Ингибитор фосфодиэстеразы (ФДЭ5), используемый для лечения эректильной дисфункции.

• Данный продукт является ингибитором фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5). Препарат для лечения эректильной дисфункции.