История нового противоракового препарата-AOH1996
Знаете ли вы, что новый препарат AOH 1996 назван в честь милой американской девушки? О препарате AOH 1996 есть вдохновляющая история, как показано ниже:
В 1996 году в американском штате Индиана родилась девочка, которую родители назвали Анной Оливией Хили. К сожалению, когда Анне Оливии Хили было 9 лет, она умерла от нейробластомы (смертельный рак у детей). Ее родители, Стивен и Барбара Хили, были в большой скорби, в память о своей дочери они создали фонд, чтобы помочь найти способ борьбы с этой жестокой болезнью. В 2005 году, за несколько месяцев до смерти Анны, профессор Линда Малкас встретилась с отцом Анны (исследователем City of Hope). Она приложила все усилия, чтобы справиться с болезнью, и фокус ее исследований сместился с рака груди на нейробластому.
Нейробластома составляет 8 процентов опухолей у детей, но она может быть причиной 15% смертности от опухолей у детей.
Анна Оливия Хили
Давайте кратко представим City of Hope. Основанный в 1913 году и расположенный в Калифорнии, он в настоящее время является одной из крупнейших организаций по исследованию и лечению рака в Соединенных Штатах. В этот момент City of Hope начал путь исследований и разработок магической медицины AOH1996.
От AOH1160 до AOH1996
Ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA) был впервые идентифицирован и назван Миячи и другими в 1978 году в сыворотке пациентов с СКВ (системной красной волчанкой). PCNA присутствует только в нормальных пролиферирующих эукариотических клетках. В частности, он высоко экспрессируется в различных опухолевых клетках и играет ключевую и необходимую роль в процессе синтеза и восстановления ДНК.
PCNA всегда считался «непригодной лекарственной мишенью». В 2018 году профессор Маркас и его коллеги разработали мощный ингибитор PCNA AOH1160, нацеленный на область L126-Y133 PCNA, которая более склонна к белок-белковым взаимодействиям, на основе компьютерного моделирования и фармакохимических стратегий. Молекула препарата может избирательно убивать несколько типов раковых клеток в концентрациях ниже микромолей, не оказывая существенного токсического воздействия на несколько незлокачественных клеток. При дозе, превышающей эффективную дозу в 2,5 раза, существенной токсичности не наблюдается.
Однако в последующих исследованиях было обнаружено, что AOH1160 имеет очевидные метаболические проблемы, поэтому исследователи модифицировали и улучшили AOH1160 и таким образом открыли AOH1996. Метоксигруппа в терминальном бензольном интерсайте AOH1996 продлевает период полураспада соединения, возможно, потому, что метоксигруппа защищает бензольное кольцо от гидроксилирования ферментами CYP.
Структурная формула AOH1160 и AOH1996
Цель AOH1996, PCNA, широко экспрессируется в различных опухолевых клетках, и исследователи провели соответствующие тесты на более чем 70 линиях раковых клеток и нескольких нормальных контрольных клетках, таких как рак молочной железы, рак простаты, рак мозга, рак яичников, рак шейки матки, рак кожи, рак легких и других клетках. Было обнаружено, что IC50 AOH1996 для различных опухолевых клеток составляла около 300 нМ, а цикл репликации раковых клеток был заморожен в фазе G2/S или фазе S. Напротив, AOH1996 не показал значительной токсичности для нормальных клеток, даже при концентрации 10 мкМ.
В настоящее время AOH1996 успешно прошел доклинические исследования, и проводятся клинические испытания фазы I для проверки его безопасности. Сможет ли AOH1996 успешно пройти клинические испытания фазы I~III, что является самым большим испытанием для AOH1996.
